El uso de acetaminofén se relaciona con el autismo, el TDAH y el asma

Parece que el marcado aumento en la tasa de autismo, asma y el trastorno de déficit de atención con hiperactividad en gran parte del mundo puede ser causado principalmente por el marcado aumento en el uso de acetaminofén en niños genéticamente y/o metabólicamente susceptibles, y el uso de acetaminofén por mujeres embarazadas. La toxicidad del acetaminofén puede causar autismo al sobrecargar la vía de sulfatación defectuosa catalizada por la fenolsulfotransferasa, que es deficiente en el autismo, lo que lleva a la sobreproducción del metabolito tóxico N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). El aumento de los niveles de NAPQI reduce la capacidad de desintoxicar una serie de productos químicos tóxicos en el medio ambiente, aumentando el estrés oxidativo, lo que provoca daños en proteínas, lípidos y ácidos nucleicos debido a los radicales libres. La evidencia epidemiológica también apoya la asociación del aumento del uso de acetaminofén con el autismo, el asma y el déficit de atención con hiperactividad. Los marcados aumentos en la incidencia de autismo, asma y trastorno por déficit de atención en los Estados Unidos coinciden con la sustitución de la aspirina por acetaminofén en la década de 1980. La pérdida característica de células de Purkinje en los cerebros de las personas con autismo es consistente con el agotamiento del glutatión cerebral debido al uso excesivo de acetaminofén, lo que conduce a la muerte prematura de las células de Purkinje cerebrales. Las concentraciones anómalas de mercurio en el cabello de los niños con autismo son consistentes con la exposición de las proteínas capilares en crecimiento al NAPQI derivado del acetaminofén, que inhibe competitivamente la reacción del mercurio con los grupos sulfhidrilo del cabello. Finalmente, la producción defectuosa a gran escala de productos de acetaminofén, de modo que los valores etiquetados fueron excedidos por las concentraciones reales, además de la contaminación con bacterias y tribromoanisol, pudo haber aumentado en gran medida las posibilidades de que los niños recibieran sobredosis de acetaminofén y toxinas potenciales durante quizás hasta una década.

Uno de los aspectos desconcertantes del autismo es el marcado aumento en la incidencia de autismo que comenzó en los Estados Unidos a principios de la década de 1980 y ha parecido aumentar continuamente desde entonces. La mayor incidencia de autismo se ha reportado en Corea del Sur, donde la incidencia ahora se reporta como uno de cada 38 niños.1 El aumento de la incidencia de autismo debido a un diagnóstico más efectivo fue refutado en el estudio de Irva Hertz-Picciotto, quien demostró que quizás el 12% de los diagnósticos de autismo aumentados podrían atribuirse a un mejor diagnóstico.2 Una amplia gama de factores ambientales se ha asociado con un aumento de la incidencia de autismo, incluidos pesticidas, productos químicos, ftalatos, bifenilos policlorados, solventes, metales pesados u otros contaminantes.3 Aunque los productos químicos tóxicos indudablemente no son beneficiosos para la salud de ninguna persona, ¿existe alguna información que indique que una avalancha tóxica de productos químicos inundó los Estados Unidos a principios de la década de 1980? De hecho, una gran cantidad de conocimientos sobre los productos químicos ambientales ha llevado a reducciones marcadas en la exposición a productos químicos como el plomo y el diclorodifeniltricloroetano (DDT) en los Estados Unidos durante los últimos 50 años. Por ejemplo, los límites seguros aceptables para los niveles de plomo en la sangre han disminuido de 60 μg/dL en 1960 a <5 μg/dL en 2010.4

Introducción

Es importante establecer una conexión entre la aparición de una enfermedad y su agente causal. Los estudios clínicos, los estudios epidemiológicos y la farmacovigilancia post-comercialización son de suma importancia para reconocer señales y efectos secundarios inducidos por fármacos. Uno de los casos más notables de efectos adversos graves causados por un agente farmacéutico fue la terrible epidemia de desarrollo del nacimiento de niños con brazos y piernas con forma de foca (focomelia) que se relacionó con el uso materno del sedante talidomida 20-35 días después de la concepción.5 ¿Qué hubiera pasado si la conexión con la talidomida nunca se hubiera establecido? Una de las dificultades con los estudios químicos de las asociaciones del autismo es que la mayoría de los productos químicos se usan en todo el mundo, lo que dificulta encontrar un entorno "limpio" donde el autismo pueda ser menos frecuente. Una de las pistas que llevaron al descubrimiento de la talidomida como agente causante de las extremidades deformes fue que se usaba mucho más comúnmente en Europa que en los Estados Unidos. Los países con mayor uso de talidomida por mujeres embarazadas durante el embarazo fueron aquellos con la mayor incidencia de bebés con malformaciones. Si hubiera una región geográfica en el mundo en la que la incidencia de autismo fuera mucho menor que la de los Estados Unidos, una comparación de las diferencias médicas o dietéticas podría proporcionar una pista significativa sobre la causa principal del autismo. Un país así es Cuba. La estimación más alta de la incidencia total de autismo en Cuba es de 185 casos de una población total de 11,000,000 (0.00168% de la población) en comparación con una estimación de hasta 1.5 millones en una población total de 300 millones en los Estados Unidos (0.50%).6, 7 El porcentaje de la población con autismo en los Estados Unidos es, por lo tanto, 298 veces mayor que en Cuba. Cuba tiene muchos más desafíos económicos que los Estados Unidos, con un ingreso per cápita aproximadamente ocho veces menor que en los Estados Unidos. A pesar de los desafíos económicos que enfrenta el gobierno comunista de Cuba, la atención médica básica está fácilmente disponible y hay un gran número de médicos capacitados en 14 facultades de medicina diferentes. A diferencia de los Estados Unidos, donde las vacunas son opcionales en muchos estados, las vacunas son obligatorias en Cuba y Cuba tiene una de las poblaciones más altamente vacunadas del mundo contra una amplia variedad de agentes infecciosos.8 Por ejemplo, la tasa de vacunación contra el sarampión se reportó en un 99.7%. La asociación del autismo con varias vacunas ha tenido una historia muy controvertida con pasiones encendidas en ambos lados del debate y no se examinará aquí.

Sin embargo, un tema mucho menos abordado en asociación con el autismo son las terapias que se administran junto con las vacunas. La práctica de prescribir acetaminofén como preventivo profiláctico de la fiebre está muy extendida en los Estados Unidos, pero es muy poco común en Cuba (comunicaciones personales, Dr. Olympio Rodríguez Santos MD, MSc, alergólogo, Camagüey, Cuba). En los Estados Unidos, algunos médicos han comenzado a aconsejar a los padres que empiecen a tomar acetaminofén profilácticamente diariamente 5 días antes de las vacunas infantiles; algunos niños bajo dicho tratamiento profiláctico tuvieron una regresión autista que comenzó antes de la vacunación (comunicación personal, Kerry Scott Lane MD, anestesiólogo, West Palm Beach, Florida, EE. UU.). En Cuba, el acetaminofén no está aprobado como producto de venta libre (OTC), sin embargo, ha estado disponible como producto de venta libre desde 1959 en los Estados Unidos. Además, en Cuba, el uso profiláctico de medicamentos antipiréticos no es el tratamiento médico estándar para la fiebre relacionada con la vacuna (comunicaciones personales con el Dr. Olympio Rodríguez Santos). Si la fiebre alta persiste después de la vacunación en Cuba durante más de 2 días, se aconseja a los padres que visiten el consultorio del médico donde se receta con mayor frecuencia el medicamento metamizol. La prescripción de acetaminofén en tales casos es rara. El metamizol se usa en muchos países del mundo, pero está prohibido en los Estados Unidos y algunos otros países debido a una rara asociación con la agranulocitosis.

¿Podría el uso de ciertos medicamentos antipiréticos, especialmente en combinación con vacunas, ser una causa de autismo?

Torres fue el primero en preguntar si la supresión de la fiebre por medicamentos antipiréticos comúnmente usados en el momento de la vacunación podría causar las graves anomalías inmunitarias que prevalecen en el autismo.10 Schultz et al. fueron aún más específicos al indicar en una serie de artículos que los trastornos bioquímicos e inmunitarios causados por el aumento del uso del medicamento común acetaminofén pueden haber causado la epidemia de autismo (Figura 1).11–14
El acetaminofén también se denomina paracetamol y N-acetil-p-aminofenol (AAP o APAP). Más del 70% de la población en los países occidentales ha tomado acetaminofén al menos una vez, y un porcentaje relevante toma el medicamento de forma crónica como analgésico suave y antipirético.15 El acetaminofén se usa para tratar el dolor y la fiebre y se ha convertido en uno de los agentes analgésicos no narcóticos de venta libre más populares. Por ejemplo, este compuesto ha sido tomado al menos una vez por más del 85% de los niños menores de 91 meses en el Reino Unido.15 En los EE. UU., aproximadamente el 79% de la población general toma acetaminofén regularmente, incluyendo más del 35% de las mujeres embarazadas.15 El acetaminofén ha crecido en popularidad en gran parte debido a su reputación de seguridad. Durante generaciones, los anuncios de Tylenol® (una marca popular de acetaminofén) lo han presentado como "el analgésico que más usan los hospitales". El acetaminofén se encuentra en más de 600 productos de venta libre y recetados, desde remedios para el dolor de cabeza y el resfriado hasta jarabes para la tos y ayudas para dormir.

Figura 1: Aumento de las tasas de asma y autismo con los cambios en el uso de acetaminofén.

El estudio de Schultz et al. fue el primero en vincular específicamente el aumento del uso de acetaminofén con el aumento del autismo.11 Este estudio incluyó un gráfico similar a la Figura 1 que relacionaba temporalmente el aumento de la incidencia de autismo en California con el aumento del uso de acetaminofén en los Estados Unidos y la disminución del uso de acetaminofén con la disminución de la tasa de autismo en California. Además, Becker y Schultz también observaron aumentos similares en las tasas de asma correlacionados con el uso de acetaminofén.14 Señalaron que las tasas de incidencia de autismo y asma dejaron de aumentar en los meses posteriores a dos intentos de extorsión en los que el acetaminofén fue deliberadamente adulterado con cianuro.14 Los cambios en la incidencia de estas enfermedades tan diferentes exactamente en el momento en que el uso de acetaminofén disminuyó durante un período significativo es notable y puede indicar que el mismo factor causa ambas enfermedades. Además, el artículo sobre el autismo de Schultz et al. incluyó los resultados de una encuesta en línea a padres que habían administrado a sus hijos la vacuna combinada contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR), que reveló que los niños con autismo tuvieron más reacciones adversas a la vacuna MMR y eran más propensos a haber recibido acetaminofén que ibuprofeno para esas reacciones.11 En comparación con los controles, los niños de 1 a 5 años con autismo tenían ocho veces más probabilidades de haberse enfermado después de la vacuna MMR, y seis veces más probabilidades de haber tomado acetaminofén. Los niños con autismo que tuvieron una regresión en el desarrollo tenían cuatro veces más probabilidades de haber tomado acetaminofén después de la vacuna. Las enfermedades concurrentes con la vacuna MMR fueron nueve veces más probables en niños autistas cuando se consideraron todos los casos, y 17 veces más probables después de limitar los casos a niños que tuvieron una regresión. No hubo un aumento en la incidencia de autismo asociado con el uso de ibuprofeno.

La incidencia del trastorno por déficit de atención con hiperactividad en los últimos 50 años sigue patrones similares a los del autismo y el asma, aunque los datos sobre el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) no están disponibles con la misma profundidad que los datos sobre el autismo y el asma. Antes de 1970, el diagnóstico de TDAH era relativamente raro en escolares y casi inexistente en adolescentes y adultos. Entre 1980 y 2007, hubo un aumento de casi 8 veces en la prevalencia de TDAH en los Estados Unidos en comparación con las tasas de hace 40 años.17 La prevalencia de TDAH en escolares estadounidenses fue del 1% en la década de 1970, del 3 al 5% en la década de 1980 y del 4 al 5% a mediados y finales de la década de 1990.18–24 Un estudio de las tasas de alta hospitalaria por TDAH entre 1989 y 2000 encontró un aumento del 381% durante el período de estudio.

El uso de acetaminofén aumentó drásticamente en los Estados Unidos en la década de 1980 debido a la preocupación por una asociación de la aspirina con el síndrome de Reye, aunque varios críticos rechazan esta hipótesis.26–28 Por ejemplo, las recomendaciones actuales para el manejo de niños con enfermedad de Kawasaki incluyen el tratamiento con altas dosis de aspirina en la fase aguda y bajas dosis de aspirina durante el período de trombocitosis. Para aquellos con problemas coronarios residuales, a menudo se administra aspirina en dosis bajas durante un período aún más largo. Solo en Japón, hasta 200.000 niños han recibido aspirina para la enfermedad de Kawasaki. Curiosamente, solo se ha reportado un caso de síndrome de Reye asociado con la enfermedad de Kawasaki, y solo en la literatura japonesa, lo que da una incidencia del 0.005%.26 Además, la reevaluación retrospectiva de pacientes con diagnóstico de síndrome de Reye que sobrevivieron ha revelado que muchos, si no la mayoría, tenían un error innato del metabolismo (EIM) subyacente.28 Muchos de estos EIM ni siquiera habían sido descritos cuando se hizo el diagnóstico de síndrome de Reye. Los errores innatos que pueden imitar el síndrome de Reye incluyen defectos de oxidación de ácidos grasos, acidemias orgánicas y de aminoácidos, defectos del ciclo de la urea y trastornos del metabolismo de los carbohidratos.28 El descubrimiento futuro de otros EIM puede finalmente explicar aún más de estos casos. Otras etiologías que pueden imitar el síndrome de Reye incluyen infecciones virales, enfermedades neuromusculares, reacciones adversas a medicamentos y exposición a productos químicos y plantas tóxicas que causan daño hepatocelular y encefalopatía.28 Los métodos de diagnóstico como la GC/MS se hicieron más ampliamente disponibles en la década de 1980 y más tarde, de modo que los pacientes con EIM fueron diagnosticados con un EIM en lugar de síndrome de Reye. La causa principal del síndrome de Reye parece ser la acumulación de ácidos grasos no esterificados y lisolecitinas que tienen una alta actividad detergente y, por lo tanto, desnaturalizan todas las proteínas.

Es interesante que Cuba, que tiene una tasa de autismo más baja que Estados Unidos, permite el uso de acetaminofén solo con receta médica; por lo tanto, el uso de acetaminofén en Cuba es solo una fracción minúscula del uso de acetaminofén en Estados Unidos y muchos otros países del mundo.

Acetaminofén y Autismo, Hiperactividad y Asma

Cuando el uso de acetaminofén estaba limitado por la prescripción en los Estados Unidos, la tasa de autismo era una pequeña fracción de las tasas actuales de autismo.

A diferencia de la talidomida, que alguna vez se promocionó por su extrema seguridad antes del descubrimiento de su teratogenicidad, el acetaminofén también tiene una larga historia de efectos secundarios graves asociados con su uso (Tabla 1).47

El acetaminofén produce efectos neurotóxicos en neuronas del cerebro de rata tanto in vitro como in vivo, su uso durante el embarazo se asocia con defectos teratogénicos en la función testicular y el tracto gastrointestinal, y hay una mayor incidencia de asma en niños expuestos a nivel materno y postnatal.

El acetaminofén se convierte en el metabolito altamente tóxico N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI; Figura 2), que puede causar daño oxidativo a proteínas, ácidos nucleicos, aminoácidos y lípidos, además de aumentar el daño y la muerte mitocondrial y celular. El acetaminofén también causa anomalías inmunitarias graves en dosis que no dañan el hígado, deprime la respuesta inmune a la vacunación, puede causar acidosis metabólica grave cuando el glutatión (GSH) se agota, es la principal causa de insuficiencia hepática y muerte en los Estados Unidos, se asocia con un aumento de las tasas de ciertos cánceres de la sangre, y resulta en decenas de miles de visitas a la sala de emergencias y hospitalizaciones en los Estados Unidos. Una búsqueda en PubMed de la literatura científica indicó la presencia de 2685 artículos sobre la toxicidad del acetaminofén.

Un artículo con el título "¿El acetaminofén causó la epidemia de autismo?" fue más directo. El resto de este artículo abordará la toxicidad conocida del acetaminofén y cómo otros aspectos anatómicos, inmunológicos, bioquímicos e infecciosos conocidos del autismo pueden relacionarse con los efectos del acetaminofén.

El metabolismo del acetaminofén se muestra en la Figura 2. Existen cuatro vías principales para su desintoxicación. El acetaminofén puede convertirse en sulfato de acetaminofén por la fenolsulfotransferasa (PST). También puede convertirse en un glucurónido o desacetilarse a un fenol. Además, puede convertirse en su metabolito extremadamente tóxico NAPQI por la enzima citocromo P450 (CYP) 2E1. Varios factores que aumentan la inducción de CYP2E1, incluyendo fumar, obesidad, cloruro de vinilo y exposición al tricloroetileno, se asocian con una mayor incidencia de autismo. Además, la exposición al acetaminofén en sí misma induce un aumento de CYP2E1, aumentando así la cantidad de NAPQI formada con cada exposición al medicamento.49–53 Posadas et al. encontraron que la exposición al acetaminofén en ratas resultó en un aumento dependiente de la concentración de CYP2E1 en el cerebro de las ratas.

Así, el uso profiláctico de acetaminofén durante días antes de la vacunación y para múltiples vacunas aumentaría en gran medida la conversión de acetaminofén a su metabolito NAPQI extremadamente tóxico. La glucuronidación comúnmente presente CYP 450, citocromo P450; NAPQI, N-acetil-p-benzoquinona imina; PST, fenolsulfotransferasa tiene baja capacidad en el feto, recién nacidos y lactantes pequeños, de modo que la exposición al acetaminofén a estas edades conduce a un mayor metabolismo por otras vías. 54 El acetaminofén también puede desacetilarse para formar p-aminofenol, que también puede sulfatarse o convertirse en una sustancia cannabinoide activa al conjugarse con ácido araquidónico para formar el conjugado denominado AM404.55 El p-aminofenol también puede ser desintoxicado por PST.

Figura 2: Metabolismo del acetaminofén (paracetamol).

El acetaminofén produce analgesia por la activación del receptor endocannabinoide cerebral CB1 por AM404.12,13 Si la vía de sulfatación es defectuosa, como se ha demostrado en el autismo, y hay una glucuronidación deficiente, el acetaminofén se convertirá cada vez más en las rutas metabólicas alternativas, aumentando la producción de sus compuestos más tóxicos NAPQI y AM404.56,57

Además de la toxicidad hepática causada por el acetaminofén, los individuos sin toxicidad hepática pueden presentar acidosis metabólica grave si están mal nutridos debido a una enfermedad o a una insuficiencia dietética.39,40 En cada uno de estos casos, se encuentran niveles extremadamente altos de ácido piroglutámico (también denominado 5-oxoprolina) tanto en la orina como en el suero sanguíneo. La conexión entre la elevación de este ácido orgánico y el uso de acetaminofén fue reportada por primera vez por Pitt et al., quienes sugirieron que la ingestión de acetaminofén agota las reservas intracelulares de GSH, lo que luego causa la pérdida de la inhibición por retroalimentación de la actividad de la γ-glutamilcisteína sintetasa (Figuras 3a y 3b).40 Esto aumenta la producción de γ-glutamilcisteína, que se convierte parcialmente en ácido piroglutámico.

Las enzimas CYP son una superfamilia de hemoproteínas que llevan a cabo el metabolismo oxidativo de muchas sustancias químicas endógenas y extrañas.54 La CYP2E1 es la principal CYP responsable del metabolismo del etanol y se considera un componente importante del sistema microsomal de oxidación del etanol. Entre los xenobióticos metabolizados por la CYP2E1 se encuentran el acetaldehído, el acetaminofén, la acrilamida, la anilina, el benceno, el butanol, el tetracloruro de carbono, el dietiléter, el dimetilsulfóxido, el carbamato de etilo, el cloruro de etileno, el halotano, el glicerol, el etilenglicol, la N-nitrosodimetilamina, el 4-nitrofenol, el pirazol, la piridina y el cloruro de vinilo.35 Muchas de estas sustancias químicas son toxinas conocidas, carcinógenos químicos establecidos o carcinógenos sospechosos.

Figura 3a: Metabolismo del GSH en ausencia de una carga tóxica de acetaminofén.

Cuando se desafió a ratones knockout con cyp2e1 que carecen de la capacidad de producir la enzima CYP2E1 con acetaminofén, se encontró que eran considerablemente menos sensibles a sus efectos hepatotóxicos que los animales de tipo salvaje, lo que indica que esta CYP es la principal enzima responsable de la conversión metabólica del fármaco acetaminofén en su metabolito hepatotóxico activo NAPQI (Figura 2).33 Durante el ayuno y la cetosis diabética, los niveles séricos de acetona, acetoacetato y acetol están elevados. La CYP2E1 se induce concomitantemente debido a la estabilización de proteínas por la acetona.58 La acetona se oxida principalmente a acetol por la CYP2E1. A medida que el ayuno aumenta la producción de cetonas con un aumento concomitante en la actividad de la CYP2E1, esto a su vez aumenta la producción de NAPQI y disminuye los sustratos de aminoácidos para la producción de GSH.33 La administración de acetaminofén es probable que sea más tóxica en condiciones de ayuno, como cuando un niño tiene una enfermedad que disminuye el apetito. Los niños que están enfermos y en ayunas y a quienes se les administran vacunas con acetaminofén profiláctico tienen muchas más probabilidades de sufrir toxicidad por acetaminofén.

Figura 3b: Metabolismo del GSH después de la exposición a altas dosis de acetaminofén

Un examen de la importancia del GSH y su biosíntesis es importante para comprender la toxicidad del acetaminofén. El GSH es un tripéptido compuesto por los aminoácidos glutamato, cisteína y glicina (Figura 3a). Está presente en prácticamente todas las células aeróbicas en concentraciones milimolares, donde participa en numerosos procesos fundamentales. Es un antioxidante muy importante, participa en la desintoxicación de ciertos fármacos, químicos ambientales tóxicos, protege contra la peroxidación lipídica y los electrófilos, tiene efectos antivirales, participa en la biosíntesis de ADN, proteínas y leucotrienos, proliferación celular, apoptosis, neurotransmisión y neuromodulación.58 Se encuentran niveles disminuidos de GSH en varias enfermedades como cirrosis hepática, enfermedad pulmonar, inflamación gastrointestinal o pancreática, diabetes, infección por VIH y enfermedades neurodegenerativas.58 En el estado fisiológico normal (Figura 3a), el GSH se produce por la condensación de los aminoácidos glutamato y cisteína para formar el dipéptido γ-glutamilcisteína, que es catalizado por la enzima γ-glutamilcisteína sintetasa. El dipéptido luego se condensa con el aminoácido glicina para formar el tripéptido GSH, que es catalizado por la enzima GSH sintetasa. El producto final, GSH, exhibe una inhibición por retroalimentación negativa de la γ-glutamilcisteína sintetasa para evitar la sobreproducción de GSH. Si el aminoácido glicina está presente en altas concentraciones, la γ-glutamilcisteína se convierte en pequeñas cantidades en ácido piroglutámico que puede reciclarse para formar glutamato.

Si el GSH se agota gravemente por el metabolito tóxico del acetaminofén, NAPQI (Figura 3b), y/o hay una cantidad insuficiente de glicina para producir GSH debido a una enfermedad o deficiencia nutricional, hay una falta de retroalimentación negativa del GSH sobre la γ-glutamilsintetasa. Este agotamiento severo del GSH resulta en la síntesis de grandes cantidades de γ-glutamilcisteína, que se convierte cada vez más en ácido piroglutámico. A medida que la glicina se agota, se produce acidosis metabólica.

Dado que las pruebas de ácidos orgánicos para determinar el ácido piroglutámico se realizan solo en hospitales genéticos especializados con servicios especializados de genética bioquímica, el diagnóstico de este trastorno metabólico en pacientes puede pasarse por alto con frecuencia. Además, el NAPQI también desactiva algunas de las enzimas que reciclan el GSH, como la GSH peroxidasa.59 El agotamiento del GSH disminuye la capacidad del cuerpo para desintoxicar sustancias químicas tóxicas. Hasta 2012, había 170 artículos que indicaban una asociación entre la exposición a sustancias químicas tóxicas y el autismo.59 El agotamiento del GSH conducirá a una mayor toxicidad de un gran número de sustancias químicas tóxicas. Por ejemplo, Adams et al. encontraron que las variaciones en la gravedad de las mediciones de autismo podían explicarse, en parte, por análisis de regresión de la excreción urinaria de metales tóxicos antes y después del DMSA, el agente quelante ácido dimercaptosuccínico, y el nivel de glutatión en los glóbulos rojos.59 Por lo tanto, el agotamiento parcial del GSH por aumentos moderados de NAPQI podría conducir a una mayor toxicidad de los metales pesados y quizás de muchas otras sustancias químicas tóxicas.

El agotamiento del GSH como consecuencia de la toxicidad del acetaminofén para el hígado ha atraído la mayor atención en la comunidad científica médica, ya que con frecuencia puede ser fatal o requerir trasplante de hígado o tratamiento de emergencia para prevenir la insuficiencia hepática (el hígado es el órgano con mayor concentración de GSH). Sin embargo, la toxicidad del acetaminofén se ha implicado en una amplia gama de otros trastornos en humanos y/o animales experimentales, incluyendo cáncer, defectos de nacimiento, asma, alergias y toxicidad cerebral (Tabla 1).

Las concentraciones de p-aminofenol (que se convierte en la sustancia cannabinoide AM404; Figura 2) de 1 a 100 μg/mL produjeron una pérdida significativa de la viabilidad de las neuronas corticales de ratón a las 24 h en comparación con los controles. El endocannabinoide natural anandamida también causó una pérdida similar de la viabilidad celular a las 24 h en neuronas corticales de ratón en desarrollo a concentraciones que oscilaban entre 1 y 100 μg/mL, lo que indica que el mecanismo de muerte celular podría estar mediado a través de los receptores cannabinoides. Los defectos en la glucuronidación también aumentarían la conversión de acetaminofén en sus metabolitos más tóxicos, NAPQI y AM404. Dichos defectos en la glucuronidación son comunes en el feto en desarrollo y en los recién nacidos.54

Posadas et al. encontraron que el acetaminofén causa muerte neuronal dependiente de la concentración in vitro a concentraciones que se alcanzan en el plasma humano durante la sobredosis de acetaminofén, y que se alcanzan en el líquido cefalorraquídeo de ratas 3 h después de dosis inferiores a las requeridas para inducir insuficiencia hepática aguda en ratas.13 El acetaminofén también aumenta la actividad enzimática y los niveles de proteína de la CYP2E1 neuronal, según lo determinado por Western blot, lo que conduce a la muerte neuronal a través de mecanismos mediados por mitocondrias que involucran la liberación de citocromo c y la activación de la caspasa 3. Además, los experimentos in vivo muestran que la inyección de acetaminofén induce la muerte neuronal en la corteza de rata. Posadas et al. establecieron una acción neurotóxica directa del acetaminofén tanto in vitro como in vivo en ratas a dosis inferiores a las requeridas para producir hepatotoxicidad y sugirieron que esta neurotoxicidad podría estar involucrada en el síndrome tóxico general observado durante la sobredosis de acetaminofén en pacientes y, posiblemente, cuando se usan dosis de acetaminofén en el esquema de dosificación superior, especialmente si están presentes otros factores de riesgo (consumo moderado de alcohol, ayuno, deterioro nutricional).15

ANOMALÍAS DE LAS CÉLULAS DE PURKINJE, AUTISMO Y AGOTAMIENTO DE GSH

Ritvo et al. fueron los primeros en informar anomalías de las células de Purkinje en los cerebelos de personas con autismo.60 Estas células son algunas de las neuronas más grandes del cerebro humano, con un árbol dendrítico intrincadamente elaborado, caracterizado por un gran número de espinas dendríticas; estas neuronas utilizan el ácido γ-aminobutírico como su neurotransmisor y envían proyecciones inhibitorias a los núcleos cerebelosos profundos, y constituyen la única salida de toda la coordinación motora en la corteza cerebelosa.61 El estudio inicial de Ritvo et al. indicó que el número de células de Purkinje en el vermis del cerebelo estaba 15 desviaciones estándar por debajo de la media y aproximadamente 8 desviaciones estándar por debajo de la media bilateralmente en los hemisferios cerebrales de los individuos con autismo en comparación con los controles. Vargas et al. encontraron que los tejidos cerebrales de pacientes autistas mostraron extensas respuestas neurogliales caracterizadas por activación microglial y astroglial.62 En los cerebros de pacientes autistas, los cambios histológicos más prominentes se observaron en el cerebelo, caracterizados por una pérdida irregular de neuronas en la capa de células de Purkinje y la capa de células granulares en nueve de cada diez cerebelos; uno de estos cerebelos también mostró una pérdida casi completa de células de Purkinje de la capa de células de Purkinje, así como una marcada pérdida de células granulares. Kern y Jones han resumido el importante papel de las anomalías de las células de Purkinje en el autismo, especialmente la susceptibilidad de estas células al estrés oxidativo durante el agotamiento de GSH.63 Dicho agotamiento puede deberse a niveles reducidos de GSH debido a una exposición excesiva a NAPQI y/o al agotamiento de GSH asociado con un aumento de dopamina secundario a la inhibición de la dopamina β-hidroxilasa por metabolitos fenólicos de Clostridia. El metabolito del acetaminofén, p-aminofenol, también causó el agotamiento de GSH.64

ANOMALÍAS INMUNOLÓGICAS ASOCIADAS CON EL USO DE ACETAMINOFÉN

Un aspecto importante pero subestimado de la toxicidad del acetaminofén es que el daño directo inducido por fármacos representa solo una parte del síndrome general de la lesión hepática inducida por acetaminofén. La razón de esto es que la ola inicial de destrucción hepatocelular inducida por fármacos es seguida por una robusta respuesta inmune innata, en la que las células inflamatorias invasoras liberan oxidantes tóxicos y causan una segunda ola de destrucción. El daño colateral infligido por las células inflamatorias puede ser tan grave como para duplicar el grado de lesión tisular causada solo por el acetaminofén.34

Prymula y sus colegas compararon la fiebre post-vacunación y los cambios post-vacunación en los títulos de anticuerpos específicos de la vacuna en niños que recibieron o no acetaminofén programado con las inmunizaciones.37 Cuatrocientos cincuenta y nueve lactantes sanos sometidos a vacunaciones iniciales y de refuerzo para una variedad de vacunas fueron asignados aleatoriamente a recibir o no acetaminofén profiláctico en el momento de la vacunación y durante las 24 horas posteriores. La fiebre fue significativamente menos común en niños tratados con acetaminofén después de la vacunación inicial y de refuerzo. Los niños que recibieron acetaminofén tuvieron títulos de anticuerpos significativamente más bajos para cada antígeno relacionado con la vacuna, aunque se consideró que los títulos probablemente serían protectores contra las enfermedades para las que habían sido inmunizados. En niños con deficiencia grave de sulfatación con predisposición al autismo, la vacunación sin una respuesta inmune adecuada podría conducir a una infección viral incluso con las cepas atenuadas de las vacunas virales debido a la falta de GSH necesario para una respuesta inmune efectiva.46

Las ventas de acetaminofén fueron altas en los países de habla inglesa y se asociaron positivamente con síntomas de asma, eccema y rinoconjuntivitis alérgica en niños de 13 a 14 años, y con sibilancias, asma diagnosticada, rinitis y capacidad de respuesta crónica en adultos. La prevalencia de sibilancias aumentó en un 0,52% en niños de 13 a 14 años y en un 0,26% en adultos (p < 0,0005) por cada gramo de aumento en las ventas de acetaminofén per cápita. Entre 1980 y 2003, la prevalencia de asma pediátrica en los Estados Unidos aumentó del 3,6% al 5,8%, y se observaron aumentos similares en todo el mundo.48 Se ha especulado que el uso frecuente de acetaminofén influyó en el asma y la rinitis al agotar los niveles de GSH reducido en la nariz y las vías respiratorias, lo que desplazó el equilibrio oxidante/antioxidante a favor del estrés oxidativo y aumentó la inflamación.4

El acetaminofén disminuye los niveles de GSH, principalmente en el hígado y los riñones, pero también en los pulmones.46 Estas disminuciones dependen de la dosis; los niveles de sobredosis de acetaminofén son citotóxicos para los neumocitos y causan lesión pulmonar aguda, mientras que las dosis terapéuticas no tóxicas producen reducciones menores pero significativas en los niveles de GSH en los neumocitos tipo II y los macrófagos alveolares.45 Entre voluntarios jóvenes sanos, se ha observado una capacidad antioxidante sérica significativamente menor dentro de las 2 semanas posteriores a la ingestión de 1 g de acetaminofén.45 Al agotar los niveles de GSH, el acetaminofén debilita la capacidad del huésped para mitigar el estrés oxidativo producido por especies reactivas de oxígeno (ERO) como los aniones superóxido (O2−), los radicales hidroxilo (•OH) y peroxilo (ROO•).46 Finalmente, cuando los niveles de GSH son bajos, se ha planteado la hipótesis de un procesamiento defectuoso de los enlaces disulfuro que son clave en la presentación de antígenos.46 Es concebible que la disminución de los niveles de GSH guíe la expresión de las vías de las células T colaboradoras al alterar la presentación y el reconocimiento de antígenos, favoreciendo así la vía alérgica dominante T2. En un estudio de niños con trastornos del espectro autista (TEA) en Suecia, los síntomas respiratorios de sibilancias y el asma diagnosticada por un médico en la investigación inicial en bebés y niños pequeños se asociaron con TEA 5 años después.52

También se han indicado respuestas T1 o T2 sesgadas en niños con TEA.65,66 El análisis de Jyonouchi et al. de las respuestas inmunes adaptativas reveló niveles marcadamente variables de citoquinas T1/T2 en niños con TEA en comparación con hermanos de control.67 Se ha informado que las respuestas inmunes en niños autistas están relativamente sesgadas hacia T2 basándose en la tinción intracelular de citoquinas T1/T2.68 Se han informado niveles más altos de IgE y alergias a IgE a varios alimentos, pero especialmente a la leche y el trigo, en niños con autismo, junto con respuestas inmunes celulares anormales a la leche, el trigo y la soja.69 Se ha demostrado que el agotamiento de GSH en la microglía cerebral y la astroglía induce una respuesta neuroinflamatoria que da como resultado tanto la liberación de citoquinas como la liberación de material tóxico para las neuronas.

Además, la capacidad del GSH para regular negativamente el factor nuclear-κB, y, por lo tanto, la asociación entre los niveles de GSH alveolar y la capacidad de respuesta bronquial, sugiere que el GSH puede modificar la inflamación asmática. En segundo lugar, estudios en animales han encontrado que el acetaminofén puede agotar el GSH pulmonar. Estos efectos en los macrófagos plantean la posibilidad de que el acetaminofén también pueda influir en las enfermedades atópicas de manera más general a través de mecanismos similares, a saber, la promoción de la atopia; el aumento de la producción de GSH en las células presentadoras de antígenos promueve las respuestas de citoquinas tipo 2 de las células T colaboradoras. Esto podría explicar por qué, en niños, las ventas de acetaminofén se asociaron con el eccema atópico, así como con el asma y la rinitis. Hasta 2012, 416 estudios habían demostrado una asociación entre el autismo y las anomalías inmunitarias y/o la inflamación.3

El comienzo del rápido aumento del autismo alrededor de 1980 coincide con el rápido aumento del asma, y ambos coincidieron con el rápido aumento del uso de acetaminofén tras el temor al síndrome de Reye por una posible asociación con la aspirina.

Parecería probable que quizás algunos niños en el espectro autista pudieran tener anomalías tanto cerebrales como pulmonares causadas por el acetaminofén. ¿Existe alguna evidencia de tales anomalías combinadas? De hecho, en la reunión anual del American College of Chest Physicians en Honolulu, Hawái, en 2011, Barbara Stewart, neumóloga pediátrica, encontró que una anomalía pulmonar significativa estaba presente en el 100% de los niños (n = 47) en el espectro autista que fueron examinados, pero en ninguno de los más de 300 niños sin autismo.68 La mayoría de los niños con autismo habían sido remitidos a su clínica debido a una tos persistente que no respondía al tratamiento. Ella observó durante los exámenes de broncoscopia, en los que se inserta un tubo iluminado en los pulmones, que aunque las vías respiratorias de los niños inicialmente parecían normales, la vía respiratoria inferior tenía ramas dobles, o "dúplex". La Dra. Stewart dijo: "cuando las vías respiratorias se dividen más allá de la primera generación, típicamente se ramifican como un árbol, con una rama a un lado y otra al otro. Un dúplex ocurre cuando hay ramas gemelas que se separan juntas en lugar de una, las cuales son exactamente simétricas, en cada una de las ubicaciones inferiores que se pueden ver". En un estudio de niños con TEA en Suecia, los síntomas respiratorios de sibilancias y el asma diagnosticada por un médico en la investigación inicial en bebés y niños pequeños se asociaron con TEA 5 años después.52

Parecería muy útil examinar el uso de acetaminofén tanto prenatal como postnatal en los niños con la anatomía pulmonar anormal.

DAÑO EN EL ADN

Hasta 2012, 145 estudios habían demostrado una asociación entre la función mitocondrial y el autismo.3 Los datos de Cover et al. mostraron que la nitración de las proteínas mitocondriales y el agotamiento del ADN mitocondrial después de una sobredosis de acetaminofén en ratones se debían a la formación de peroxinitrito.32 En contraste, el daño al ADN no fue causado directamente por el peroxinitrito. El daño al ADN nuclear después de una sobredosis de acetaminofén es probable que sea causado por DNasa(s) no relacionada(s) con la DNasa activada por caspasa, que es típicamente responsable de la fragmentación del ADN durante la apoptosis. Los datos de Cover et al. sugieren que la activación de estas DNasa(s) depende del estrés oxidativo mitocondrial y la formación de peroxinitrito.32

Datos recientes han demostrado que los residuos de tirosina nitrados, así como los aductos de acetaminofén, ocurren en las células necróticas después de dosis tóxicas de acetaminofén. Se postuló que la nitrosilación estaba mediada por peroxinitrito, una especie reactiva de nitrógeno formada por la reacción muy rápida de superóxido y óxido nítrico (NO). El peroxinitrito normalmente es desintoxicado por el GSH, que se agota en la toxicidad por acetaminofén. La síntesis de NO en el nitrato sérico aumentó drásticamente después del acetaminofén.

NAPQI

El metabolismo del acetaminofén (Figura 2) por la CYP2E1 forma NAPQI, un metabolito reactivo que se une a los residuos de cisteína en las proteínas celulares y forma aductos de acetaminofén-proteína, denominados complejos de acetaminofén-cisteína (APAP-CYS).

Heard et al. demostraron que se pueden detectar bajas concentraciones de APAP-CYS en suero después de la dosificación terapéutica con acetaminofén en la gran mayoría de los individuos.49 Las concentraciones de APAP-CYS después de una sobredosis de acetaminofén variaron ampliamente. Las concentraciones séricas de APAP-CYS en pacientes con lesión hepática después de una sobredosis de acetaminofén fueron generalmente mucho más altas que las observadas durante la dosificación terapéutica. Sin embargo, hubo pacientes que tenían concentraciones de APAP-CYS del mismo orden de magnitud que las observadas con la dosificación terapéutica. Las concentraciones de aductos variaron según el grado de exposición. Actualmente, un nivel absoluto de aductos que exceda 1,1 µmol/L parece consistente con la toxicidad del acetaminofén. Si bien la dosificación terapéutica generalmente produce concentraciones por debajo de 0,5 µmol/L, se ha informado que los valores en personas que toman las dosis recomendadas están muy cerca del límite inferior de la concentración de APAP-CYS asociada con sobredosis tóxicas de acetaminofén (1,0 µmol/L).

NAPQI Y VALORES ANÓMALOS DE METALES EN EL CABELLO EN EL AUTISMO

Las concentraciones del metabolito NAPQI aumentaron a valores tan altos como 1,0 µmol/L o 100 nmol/L de suero después de dosis terapéuticas de acetaminofén. Las proteínas capilares contienen una cantidad considerable de cisteína, y se esperaría que las proteínas capilares en los folículos pilosos reaccionaran con el NAPQI para formar aductos de NAPQI con grupos sulfhidrilo de cisteína en el cabello. Dichos grupos de cisteína también reaccionan fuertemente con metales pesados como el mercurio. En comparación, la concentración media de mercurio en sangre de niños con autismo fue de 19,53 nmol/L. Así, la concentración de NAPQI podría ser hasta 51 veces la concentración de mercurio total. Dado que las cantidades de NAPQI son mucho más altas que los valores de mercurio, se esperaría que el NAPQI pudiera reducir significativamente la capacidad de las proteínas capilares para unirse al mercurio, ya que la capacidad de unión de sus grupos sulfhidrilo fue excedida por la unión de NAPQI. Dicha inhibición por el NAPQI puede ayudar a explicar datos anómalos en la medición de mercurio en muestras de cabello de niños con autismo. En dos estudios de cabello de bebés en los que se obtuvieron muestras en los primeros cortes de pelo, los valores de mercurio en el cabello fueron mucho más bajos en niños con autismo en comparación con los de controles normales.69,70 Además, los niños con los síntomas más graves de autismo tuvieron la menor cantidad de mercurio en el cabello. Estudios en Kuwait y Arabia Saudita encontraron resultados opuestos en niños con autismo; los niños con autismo tuvieron cantidades mucho mayores de mercurio en el cabello, así como de otros metales pesados, pero en ambos estudios los niños eran mucho mayores (edades medias de 8,8 años en Arabia Saudita y 4,2 años en Kuwait) que los de los estudios de cabello de bebés (12-24 meses de edad).71

Todos estos datos podrían explicarse por los patrones de uso de acetaminofén en niños. El acetaminofén se usa comúnmente de forma profiláctica para prevenir la fiebre en lactantes y niños pequeños que reciben la mayoría de sus vacunas en los primeros 2 años de vida. En contraste, las vacunas y el acetaminofén profiláctico acompañante se administran a niños mayores con autismo a una edad más tardía en la que los valores de mercurio en el cabello fueron elevados en comparación con los controles. En estos niños mayores, los metales en el cabello, como el mercurio, serían considerablemente más altos debido a la falta de competencia del NAPQI por los grupos sulfhidrilo reactivos en las proteínas capilares de los folículos pilosos.

PREOCUPACIONES ESPECIALES SOBRE EL DEFECTUOSO CONTROL DE CALIDAD A LARGO PLAZO DE LOS PRODUCTOS DE ACETAMINOFÉN

Toda la información hasta este momento se ha dirigido a la toxicidad del acetaminofén puro. La toxicidad suele deberse a la superación de la dosis diaria recomendada, a menudo debido al uso combinado accidental de múltiples productos que contienen acetaminofén o a cambios en las cantidades de dosificación por parte de los fabricantes. A esto se suman los informes de que los productos de acetaminofén han estado contaminados en varias ocasiones, lo que podría aumentar los riesgos para la salud. Estos problemas se han documentado en los informes de inspección y las posteriores retiradas de la Administración de Alimentos y Medicamentos.

Desde su introducción en 1955, el acetaminofén se ha convertido en uno de los medicamentos de venta libre más exitosos, y le ha reportado al fabricante principal, Johnson & Johnson, un estimado de US$1.3 mil millones cada año.73 En los últimos 10 años, la FDA ha ordenado la resolución de problemas de fabricación, incluyendo el etiquetado incorrecto de las tabletas para niños, donde los paquetes del producto indicaban una cantidad incorrecta de los ingredientes por tableta, limpieza inadecuada del equipo utilizado para la fabricación, seguimiento insuficiente en la investigación de quejas de clientes, confusión de productos y contaminación con fragmentos metálicos y bacterias.74,75 Esto último resultó en el retiro de 135 millones de botellas de medicamentos para niños que contenían acetaminofén.

Se produjeron retiros adicionales en 2009 y 2010 debido a la presencia de trazas del químico 2,4,6-tribromoanisol en productos de venta libre para bebés, niños y adultos. Este retiro fue provocado por 775 informes de consumidores sobre náuseas, vómitos, dolores estomacales y diarrea recibidos por la FDA debido a la contaminación.76 Se descubrió que el químico 2,4,6-tribromoanisol (un metabolito de un fungicida químico, tribromofenol) se estaba utilizando en una instalación de fabricación para tratar la madera utilizada en las paletas para el transporte de materiales empaquetados.77 El tribromoanisol se produce cuando hongos y/o bacterias presentes en el aire (generalmente Aspergillus sp., Penicillium sp., Actinomycetes, Botrytis cinerea, Rhizobium sp. o Streptomyces) se encuentran con compuestos fenólicos bromados, que luego convierten en derivados de bromoanisol.

Otros informes de inspección de la FDA publicados sobre instalaciones de fabricación de acetaminofén han enumerado controles de calidad inadecuados, falta de salvaguardias para aislar materias primas "rechazadas" y otros medicamentos, y varios errores humanos que resultaron en confusiones de productos.78 Se han producido varios retiros debido a inspecciones de fabricación fallidas de la FDA y productos contaminados que afectaron a más de 300 millones de botellas de medicamentos para adultos y niños.78–82 Los controles de fabricación son un aspecto integral de la producción farmacéutica para garantizar la seguridad pública, y el incumplimiento o la deficiencia pueden conducir a resultados graves. En respuesta al alto número de deficiencias encontradas a través de las inspecciones y los numerosos retiros, las autoridades sanitarias de EE. UU. han asumido la supervisión de tres plantas de fabricación de acetaminofén para mitigar los riesgos.83

UN LLAMADO A LA ACCIÓN

Debería llevarse a cabo un estudio a gran escala y a largo plazo de los efectos prenatales y posnatales de la exposición al acetaminofén sobre la incidencia de autismo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad y asma. Sin embargo, dicho estudio probablemente tardaría al menos 5 años. Si el acetaminofén es realmente la causa de todas estas enfermedades, ¿debería continuar su uso durante un período de tiempo tan prolongado mientras millones de niños adicionales se ven afectados? Médicos respetados consideran que la conexión del acetaminofén con el asma se ha demostrado más allá de toda duda razonable. El Dr. McBride, Profesor de Pediatría del Departamento de Pediatría de la Northeast Ohio Medical University, Rootstown, Ohio, resume la evidencia de los hallazgos sobre el asma y el acetaminofén: "Sigue existiendo la posibilidad de que variables de confusión puedan explicar parte o la totalidad de la asociación entre el acetaminofén y el asma. Por esta razón, necesitamos más estudios. En la actualidad, sin embargo, necesito más estudios no para probar que el acetaminofén es peligroso, sino para probar que es seguro. Hasta que no se disponga de dicha evidencia, recomendaré evitar el acetaminofén en todos los niños con asma o en riesgo de asma y trabajaré para que los pacientes, los padres y los proveedores de atención primaria sean conscientes de la posibilidad de que el acetaminofén sea perjudicial para los niños con asma".

Dado que todos los niños pueden estar en riesgo de asma, el Dr. McBride, de hecho, está diciendo que el acetaminofén está contraindicado para el tratamiento de cualquier niño. Aunque la evidencia de que el acetaminofén sea una causa de autismo y trastorno por déficit de atención con hiperactividad puede no ser tan fuerte como la del asma, el grave riesgo de asma, combinado con los riesgos de autismo y trastorno por déficit de atención con hiperactividad, son tan severos que, como sociedad, debemos mantener un grado de precaución con el acetaminofén, dada la toxicidad general probada debido a una sobredosis accidental del medicamento, y la disponibilidad de ibuprofeno o la abstención del tratamiento como alternativas. Se justifica un ensayo a gran escala de restricción de acetaminofén durante el embarazo y los primeros 3 años de vida para probar la hipótesis de que el acetaminofén es un agente causal en el autismo, el asma y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Debido a los mayores riesgos asociados con el uso excesivo accidental de acetaminofén, es primordial una mayor concienciación pública sobre dichos riesgos.

Dadas las asociaciones del acetaminofén con mayores tasas de cáncer, mayor daño testicular, mayores tasas de asma y alergia, la posible causalidad del autismo y la evidencia in vitro de daño cerebral asociado con metabolitos del acetaminofén, deben realizarse nuevas evaluaciones del riesgo relativo de la aspirina que causa el síndrome de Reye frente a los riesgos del acetaminofén en niños. Si se establece un vínculo claro entre el uso de acetaminofén antes o después del nacimiento y el autismo, es posible que sea necesario ajustar las pautas de práctica médica y recomendar analgésicos o antipiréticos alternativos, como el ibuprofeno. Sin embargo, dicha relación puede ser difícil de establecer, ya que los estudios pueden tener que tener en cuenta las variaciones en las cantidades de dosis, los productos de formulación utilizados y la posibilidad de retiradas de productos dadas las recientes cuestiones de fabricación informadas en torno al acetaminofén.

NOTA AÑADIDA EN LA PRUEBA

Después de que este artículo fuera enviado para su publicación el 2 de enero de 2013, se publicó el siguiente artículo antes de su publicación, lo que apoya firmemente la hipótesis del presente artículo.

En 2013, Bauer y Kriebel informaron que el uso prenatal de acetaminofén se correlacionó fuertemente con la prevalencia de autismo/Trastorno del Espectro Autista (r = 0,80) utilizando todos los datos disponibles a nivel de país (n = 8) para el período de 1984 a 2005. Además, los autores encontraron que el acetaminofén se usó comúnmente para tratar el dolor de la circuncisión después de 1995. (n = 9) prevalencia de autismo/TEA en hombres y la tasa de circuncisión de un país (r = 0,98). Se observó un patrón muy similar entre los estados de EE. UU. y al comparar los tres principales grupos raciales/étnicos en EE. UU.5

DIVULGACIÓN DE INTERESES

El Dr. Shaw no tiene nada que declarar.

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